在《俠盜獵車手4》中，操作方式涵蓋了多種場景，具體如下：
步行狀態。加速跑：左Shift；瞄準：滑鼠右鍵；射擊：滑鼠左鍵；搶車：F；上樓梯/叫車：F；跳：空格；方向控制：WASD。
駕駛狀態。加速啟動/點火：頻繁按W或S；下車：F；汽車行駛狀態下跳車：車燈H；喇叭：G；瞄準：右鍵；開槍：左鍵；換電台：滑輪；關閉電台：X；選擇歌曲：N,B(當選擇Independence Radio有效)。
駕駛快艇狀態。壓船頭（更穩）：Shift；壓船尾（更快）：Ctrl。
直升機狀態。上升/下降：W/S；左右：A/D；轉向：[小鍵盤4/6]；前進/後退：小鍵盤8/2；開火：Ctrl。
此外，遊戲中還有特殊技巧和操作，如游泳時按空格可以加速，駕駛機車時抬頭（左Ctrl）或抬屁股（左Shift），警車狀態下停車後按E入侵警察電腦。遊戲中的操作還可以根據個人喜好進行調整，如更改武器射擊的自動瞄準設定。