《使命召喚：幽靈》的故事發生在《現代戰爭》系列故事後的3年後，主角索利德·斯內克（Sledge Snake）是一個半機械城的僱傭兵。
《使命召喚：幽靈》的遊戲劇情直接相關的一個事件就是"零點行動"，由幽靈組織的隊長洛克哈特（Lockhart）引爆了本拉的登恐怖組織藏在南美的飛彈庫，引發連鎖反應，導致了軍用的Black box武器系統開始被多個利益方盜取並重新組裝，以改變的"武器分配機制"致使原有的軍力部署和計畫被破壞，各國軍方陷入了混亂之中。同時，遊戲還引入了新的傭兵系統，玩家可以根據自己的喜好和角色能力定製自己的幽靈小隊，以應對各種任務和敵人。