《死亡空間2》的故事發生在第一代故事後的數年，發生在被死亡空間瘟疫侵襲的地球，被黑暗、恐懼和絕望籠罩。主角是一個名叫阿特拉斯的年輕人，他是一個倖存的工程師，被派去一個已被死亡空間瘟疫完全摧毀的殖民地。他的任務是修復殖民地的能源系統，同時對抗各種變異生物和敵人。
在這個過程中，主角遇到了一個名叫賽琳的女性探險家，她正在尋找一個傳說中的“生命之石”，據說它能治癒死亡空間瘟疫。他們一起探索殖民地和其他區域，揭示了死亡空間瘟疫的起源和背後的陰謀，並試圖找到治癒的方法。
然而，這個過程中他們發現，死亡空間瘟疫的根源可能比他們想像的要複雜得多，而且可能已經對人類的未來產生了深遠的影響。他們必須面對各種挑戰和危險，包括敵人陷阱、變異生物和環境災害，才能找到治癒的方法並生存下來。