《逃生1》的故事背景設定在一個名為Mount Massive Asylum的精神病院裡。這個精神病院曾經是一個實驗室，由一個叫做Murkoff的大公司經營，他們在這裡進行著一系列可怕的實驗，目的是利用病人的身體和精神來獲取收益，而這些病人都是被迫的，他們沒有任何自由。玩家在遊戲中扮演一名記者，他被派往Mount Massive Asylum，去調查這裡發生的一切，他發現精神病院裡充滿了可怕的秘密，他不得不面對這裡的恐怖，他必須探索精神病院的每一個角落，去發現真相。
此外，還有另一種說法，即《逃生1》的故事背景是在喪屍病毒感染後，每代都有四個求生者聯合冒險求生的故事，一代和二代有銜接。20XX年，在美國喬治亞州的沙瓦那爆發了一場大型的流行性瘟疫，這種瘟疫是由變種的狂犬病毒引起，一經爆發便迅速的蔓延，人類在感染了這種病毒後變異為喪屍並通過攻擊他人來蔓延傳播，很快瘟疫便感染了大部分地區。