非天然糖是一種通過化學修飾對天然單糖進行改造的化合物，它們通常包含疊氮、炔基等生物正交基團。這些糖可以被細胞攝取，並通過糖代謝通路整合到糖鏈中。非天然糖的羥基通常被全乙醯化保護，以增加其通過細胞膜的能力。這種修飾允許科學家通過生物正交反應對聚糖進行標記、成像或組學分析。
非天然糖的套用始於對細胞進行唾液酸化標記的意外發現。研究者發現，在利用疊氮非天然糖Ac4ManNAz對細胞進行標記時，質譜數據中出現了胞質蛋白的信號，這些蛋白通常不具有唾液酸修飾。通過基於位點的化學蛋白質學手段，研究者鑑定到這些蛋白中的半胱氨酸殘基被非天然糖修飾，並且產生了帶有不同乙醯基數目的修飾情況。為了排除這些修飾是通過代謝途徑產生的可能性，研究者將全乙醯化的非天然糖直接與細胞裂解液或純蛋白孵育，結果顯示蛋白質上的半胱氨酸可以被修飾，這表明半胱氨酸上的糖基化是一種無酶催化的反應產物。
此外，非天然糖代謝標記策略已經用於鑑定被定義為O-GlcNAc修飾的蛋白，但這些蛋白的具體修飾位點信息一直缺乏。有研究表明，O-GlcNAc修飾的蛋白中的一些可能由於在半胱氨酸上的糖基化而產生，這表明非天然糖在研究糖基化修飾方面具有重要價值。