《生化危機4》的故事發生在《生化危機3》事件發生數月後的真實世界。一個神秘的瘟疫瘟疫突然在人口稠密的美國愛荷華州北部爆發。這場瘟疫肆虐下受害人外型類殭屍並且能靈活行動，而擁有無敵血腥力量和生命的傳播途徑使任何一種防禦武器和普通方法無法對它產生傷害，可以簡單的被無視並使附近的人類再一次變得可拍恐怖！ 一支為了對付喪屍並減輕災害影響的美國小隊(ZON特別特遣部隊)，找到已經證明不再具有抗毒能力的極少數少量CRIEN教授一同阻止此次殭屍襲擊計畫而執行危機封鎖救援作戰計畫前往遊輪準備移居美利堅領海的某個設施內避難的人類，而途中與生化殭屍發生激烈的戰鬥。
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