《暗黑破壞神3》的故事劇情大致上可以分為五個部分。
* 初始。玩家在艾汶島開始遊戲，這裡聚集了許多不同種族和背景的英雄。這些英雄的目標是重新集結力量，然後奪回庇護之地——遊戲的主要戰鬥場景。
* 拓展第一個大陸的劇情。當玩家完成了第一個大陸的所有任務後，才能獲得所謂的"翅膀"，進而開啟第二幕劇情。這時，英雄需要去尋找"萬惡之源"迪亞波羅，並將其打敗。
* 深入地下城。這是玩家可以首次組建公會，並且通過公會的努力，深入地下的探險故事。玩家可以在一系列的地下城中尋找並找齊6個套裝，完成之後就可以得到強大的套裝獎勵以及提升人物能力的新裝備。
* 穿越時空。隨著遊戲的進展，故事將進入新的大陸——冰天雪地的"新達娜俄斯"。在這裡，玩家需要穿越時空去尋找打敗"最終boss"的線索。
* 最後的戰役。這是最後的戰鬥，玩家需要集結所有的力量去打敗"最終boss"——尼古拉斯·威斯特，結束這一切的混亂。
此外，每個章節都有主線任務和支線任務，玩家可以通過完成任務來獲得獎勵和經驗值，提升自己的等級和能力。同時，遊戲也有PVP和PVE兩種模式供玩家選擇，可以滿足不同玩家的不同需求。
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