要打敗毒菌蟾蜍，玩家需要遵循以下步驟：
準備物資。包括武器（例如晨星錘或剛子），防護裝備（如大理石甲），清除蘑菇樹的工具（至少12把玻璃斧子），照明工具（喚醒者魔杖），以及雨天使用的眼球傘。
引出並戰鬥。首先使用斧子破壞紫色蘑菇來引出毒菌蟾蜍。蟾蜍會使用兩種主要攻擊，一種是扔出蘑菇炸彈，3秒後爆炸；另一種是在玩家頭上噴出鼻涕，形成孢子云，在玩家所在位置釋放孢子云，造成每秒20點的傷害，並降低攜帶物品的新鮮度。
應對種樹技能。毒菌蟾蜍還會種下蘑菇樹，增加其攻擊力和減傷能力。玩家應在蟾蜍種下4棵樹之前進行輸出，因爲此時蘑菇樹的減傷效果只有20%，然後在其種下第5棵樹時開始砍樹，以減少其減傷效果。
按照這個策略，玩家可以逐漸降低毒菌蟾蜍的生命值，直到最終擊敗它。