《同居密友》是一部描述兩個性格迥異的都市人如何從陌生人發展成為情侶的故事。女主角霍少棠（鄭秀文飾）是一位精明能幹的白領，她在公司中以強硬和操縱性的管理風格著稱，使得員工對她既敬畏又敢怒不敢言。男主角蔣通菜（梁朝偉飾）則是一位經營著30年歷史牛雜店的小老闆，他以豪爽、精明和富有特色著稱，尤其是他店裡的老湯。
兩人的相識起源於一次意外的刮碰事件，霍少棠在開車時與蔣通菜的車輛發生碰撞，隨後兩人在KTV進行談判，最終不歡而散。然而，在一場聚會中，兩人都喝醉了，並意外地共度一晚，之後霍少棠被公司解僱，並在一系列挫折後，暫時搬到蔣通菜家中居住。
霍少棠在蔣通菜的牛雜店幫忙，逐漸改變了店內員工的工作態度，甚至親自打掃後廚，不料意外地破壞了店裡的老湯。為了挽救這一危機，兩人連夜製作了100碗牛雜湯，最終成功解決問題。蔣通菜的女友米蒂是一位當紅演員，兩人的關係因米蒂的任性和威脅而面臨破裂。
霍少棠在得知蔣通菜幫助她買回工資後，感到非常感激，並計劃晚上請蔣通菜吃飯。然而，她突然得知米蒂即將返回，兩人的心情變得複雜。儘管如此，他們堅持完成這頓飯，並在相處中逐漸產生了感情。最終，蔣通菜鼓起勇氣向霍少棠表達了自己的感情，兩人克服了重重困難，最終走到了一起。