《博德之門3》的劇情開始於主角們被奪心魔幼蟲寄生，並在奪心魔飛船墜毀後倖存下來。玩家扮演的角色被靈魂販子「奪心魔」俘虜，並在飛船墜毀後發現自己被奪心魔幼蟲寄生，時日無多。在尋找救治方法的過程中，主角們遇到了其他被寄生的同伴，並一起開始了宏大的冒險。
劇情中，主角們被捲入了神靈的戰爭，涉及到死亡三神的復活、扎瑞爾的救贖以及阿弗納斯的回歸。遊戲的主線是固定的，但玩家可以選擇不同的線路和體驗不同的故事。儘管遊戲號稱有17000個結局，但這些結局都是圍繞幾條主線展開的，玩家無需過於糾結。
在冒險過程中，主角們發現了一個特殊的任務，即被偉大的真神派遣，運送一批特殊的俘虜。這些俘虜可能是某種強大的試驗品，被設定了特殊魔法的靈吸怪幼蟲植入人體後，人不會變成靈吸怪，但能使用靈吸怪的特殊腦控制能力。主角們並不知情，以為時間到了就會變成靈吸怪，因此在螺殼艦被追擊墜毀後，開始奔走於世界各地尋求醫治寄生蟲的方法。
在劇情的發展中，主角們會遇到各種角色和事件，包括與地獄之主扎瑞爾的戰鬥、與奪心魔的鬥爭、以及與其他冒險者的合作。遊戲中的選擇和行動會對劇情產生影響，玩家可以根據自己的選擇體驗不同的故事線。
此外，遊戲還接續了2019年威世智的官方戰役模組《博德之門：墜入阿弗納斯》的劇情，講述了主角們為拯救博德之門大公而進入被魔鬼大公扎瑞爾拖入地獄第一層「阿弗納斯」的聖城「埃爾托瑞爾」的故事。這個故事與神靈的戰爭、死亡三神的復活以及阿弗納斯的回歸緊密相關，玩家將在這個過程中扮演重要的角色。